Ghidul EFNS pentru tratamentul bolilor autoimune neuromusculare

Plasmafereză de tratament articular. Plasmafereza – ce presupune si cand se recomanda?

Cuvinte cheie: miastenia gravis, sindromul mi- stenic Eaton-Lambert, boli cu transmitere neuromus- culară, neuromiotonie În ultimii ani s-au făcut progrese importante în ceea ce priveşte înţelegerea mecanis melor celulare şi moleculare care stau la baza bolilor joncţiunii neuromusculare de  natură  autoimună miastenia gravis — MGsindromul miastenic Eaton- Lambert LEMS  şi   neuromiotonia hiperexcitabilitatea nervoasă periferică, sindromul Isaacs.

Pentru  a  pregăti  ghidurile de  tratament  în  bolile autoimune  ale  joncţiunii neuromusculare, s-au făcut referinţe la materialele publicate în MEDLINE, EMBASE  şi  Biblioteca Cochrane şi  la  declaraţii pregătite şi acceptate de experţii în domeniu şi de reprezentanţii pacienţilor. Miastenia  gravis MG este  determinată  de  autoanticorpi directionaţi împotriva receptorilor de acetilcolină de la nivelul joncţiunii neuromusculare AChR.

Atacul plasmafereză de tratament articular de la nivelul plăcii motorii determină transmitere neuromusculară deficitară şi slăbiciune musculară consecutivă.

Sindromul  miastenic Eaton-Lambert LEMS este cauzat de anticorpi direcționaţi împo- triva canalelor de plasmafereză de tratament articular voltaj-dependente   VGCC situate la nivelul membranei presinaptice din jonc- ţiunea   neuromusculară.

Aceşti anticorpi inhibă eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică ceea ce determină transmitere neuromusculară deficitară şi slăbiciune musculară.

Neuromiotonia hiperexcita- bilitatea nervoasă periferică, sindromul Isaacs este cauzată de anticorpi direcționaţi împotriva canalelor de potasiu voltaj-dependente VGKCceea ce determină hiperexcitabilitate  şi hiperactivitate spontană şi continuă la nivelul muşchiului striat care se traduce clinic prin crampe musculare  dureroase şi rigiditate.

plasmafereză de tratament articular

Înţelegerea mecanismelor fiziopatologice  ale transmiterii neuromusculare şi autoimune a crescut plasmafereză de tratament articular dezvoltării unor noi posibilităţi terapeutice. De aceea, în prezent, bolile neuromusculare sunt tratabile şi au prognostic bun. Metodele de tratament folosite în alte boli autoimune cu patogenie asemănătoare  bolilor neuromusculare  au  fost aplicate şi în acestea din urmă.

Deşi strategiile  de terapie sunt în creştere prin elucidarea mecanismelor neurofiziopatologice, ele se bazează însă în special pe experienţa clinică. În această lucrare am revizuit literatura despre tratamentul bolilor neuro- musculare autoimune şi  ghidurile din medicina bazată pe dovezi. Termenii au fost combinaţi cu termenii: 7 — tratament; 8 — medicatie; 9 — terapie; plasmafereză de tratament articular — studiu clinic controlat; 11 — studiu clinic randomizat; 12 — studiu clinic; 13 — studiu multicentric; meta-analiza; 15 — studii încrucişate cross-over ; 16 — timectomie; 17 — imunosupresie.

S-au luat în considerare articole scrise în engleză care au putut fi evaluate conform ghidurilor  EFNS. S-au folosit informaţii  ale pacienţilor sau ale altor organizaţii voluntare şi ghiduri de tratament deja existente inclusiv cele ale Academiei  Americane de Neurologie. S-a apelat la datele Cochrane din proiectele finalizate sau în desfăşurare  în ceea ce priveşte tra- tamentul sindromului Eaton-Lambert, tratamentul imunosupresor din  miastenia  gravis, utilizarea imunoglobulinelor  în MG, plasmafereza  în MG, asocierea între corticoterapie şi timectomie în MG.

Metode pentru atingerea consensului Patru membri ai comitetului autor au pregătit părţile acestei lucrări şi principiile de tratament ale MG, sindromului miastenic Eaton-Lambert şi neuromiotoniei.

Declaraţiile au fost revizuite şi colectate într-un singur document, care a fost revizuit în mod repetat până s-a obţinut un consens.

Nu au existat. Restul pacienţilor, cel mai probabil, au anticorpi direcţionaţi contra unor antigene necunoscute de la nivelul joncţiunii neuromusculare.

MG se află în strânsă corelaţie cu patogenia timică. Aceşti anticorpi sunt mai frecvenţi la pacienţii cu timoame şi MG severă şi sunt consideraţi markeri utili pentru aceste condiţii [6,7]. În trecut, miastenia gravis a cauzat frecvent dizabiliate cronică şi  severă şi  mortalitate destul  de mare. În prezent, datorită îmbunătăţirii strategiilor terapeutice şi a terapiei intensive, prognosticul  şi speranţa de viaţă se apropie de normal [8].

Tratamentul simptomatic Inhibitorii de acetilcolinesteraza dintre care Piridostigmina este cea plasmafereză de tratament articular folosită inhibă liza acetil- colinei  Ach la nivelul joncţiunii neuromusculare, ceea ce creşte disponibilitatea Ach de a stimula receptorii pentru Ach AchR şi astfel este facilitată transmiterea impulsului la nivelul plăcii motorii şi mai departe contracţia musculară. Aceste preparate fac parte  din  tratamentul  simptomatic şi oasele rănesc articulațiile genunchiului folosite la debutul bolii la pacienţii nou diagnosticaţi cu MG şi în formele uşoare, lent progresive, mai ales oculare.

Aceste medicamente sunt de obicei bine tolerate la dozele standard de până la 60 mg împărţite în 5 doze zilnice. Reacţiile adverse sunt cauzate de creşterea concentraţiei de Ach la nivelul sinapselor muscarinice şi nicotinice. Efectele muscarinice cele mai frecvente sunt reprezentate de hipermotilitate gastrointestinală epigastralgii,  diareecreşterea secreţiei sudorale, creşterea secreţiilor bronşice şi gastrointestinale [9,10] şi bradicardie.

Cel mai important efect advers nicotinic este reprezentat de fasciculaţii şi crampe musculare. Nu există studii placebo controlate-randomizate ale acestor medicamente, dar raportările de cazuri, seriile de cazuri şi experienţă clinică demonstrează  că au un efect clinic important clasa IV de evidenţă.

Comitetul autor a hotărât că anticolinesterazicele trebuie să fie medicamentele de prima linie tera- peutică în toate formele de MG clasa IV de evi- denţă.

Doza  optimă este  determinată de o balanţă între îmbunătăţirea clinică şi  efectele adverse şi poate varia cu timpul şi cu medicaţia asociată. Există un raport despre efectul adiţional al Piridostigminei adiministrată intranazal, deşi acest preparat nu este disponibil semne de inflamație a gleznei comerţ [11] plasmafereză de tratament articular III de evidenţă.

Specializare medicala selectata

Un alt agent simptomatic, Efedrina, care creşte eliberarea de Ach, are acţiune mai slabă şi reacţii adverse mai multe decât Piridostigmina [12] clasa III de evidenţă. Piridostigmina este preferată Efedrinei în tratamentul simptomatic al MG nivelul  C de recomandare.

plasmafereză de tratament articular

Într-un studiu dublu-orb placebo-controlat, acest drog s-a demon- strat a fi eficient la pacienţii cu miastenie congenitală ereditară şi non-imună. Produsul nu este recomandat pacienţilor cu MG autoimună deşi poate fi folositor  în unele forme de miastenie congenitală nivelul C de recomandare. Tratamentul imunomodulator Terapia în MG urmăreşte supresia producţiei de anticorpi sau a efectelor acestora.

Scopul imuno- terapiei este de a induce tratamentul artrozei genunchiului cu bilă medicală menţine remisiunea. Pacienţii cu MG şi timoame sau cei cu anticorpi anti- titină sau anti-RyR, de obicei, au o boală severă [6,14] clasa III de evidenţă şi astfel ei au nevoie de un tratament mai agresiv nivelul   C de recoman- dare.

Majoritatea studiilor despre tratamentul MG sunt insuficiente. Nu se poate cunoaşte câţi pacienţi au avut timoame şi nu se poate extrage din datele studiului — pe braţul de tratament — câţi dintre pacienţi au avut timom şi câţi nu. La pacienţii neoperaţi nu se cunoaşte câţi dintre plasmafereză de tratament articular au avut timom. În studiile efectuate înainte denu se cunoaşte câţi pacienţi aveau AchR şi câţi nu, iar anticorpii anti MuSK au fost detectaţi foarte recent.

Nu există studii controlate sau prospective în ceea ce priveşte imunosupresia la copii şi adolescenţi. Datele de până acum sugerează că fiecare subtip imunologic de MG are un spectru clinic diferit de manifestări  clinice şi asociază patologii timice dife- rite care trebuie luate în considerare în stabilirea tratamentului optim. Plasmafereza Anticorpii pot fi îndepărtaţi din serul pacienţilor prin filtrare membranară sau centrifugare.

Debutul ameliorării  clinice apare din prima săptămână plasmafereză de tratament articular durează luni.

plasmafereză de tratament articular

Plasmafereza este recoman- dată în cazurile severe pentru inducerea remisiunii şi în pregătirea pentru chirurgie   nivelul B de reco- mandare. Există  un raport despre folosirea repetată  a plasmaferezei pentru o lungă perioadă de timp în MG refractară.

Nu s-au demonstrat efecte benefice pe termen lung ale plasmaferezei în combinaţie cu imunosupresia faţă de  imunosupresie în mono- terapie  [19] clasa II   de  evidenţă. De aceea, plasma- fereza nu este recomandată pentru obţinerea imunosupresiei de lungă durată în MG nivelul   B de recomandare.

plasmafereză de tratament articular

Imunoglobuline administrate intravenos Imunoglobulinele  administrate intravenos au un efect pozitiv în mai multe studii ale fazei acute de MG [20] clasa  IV de evidenţă. Au fost folosite pentru aceleaşi indicaţii ca şi plasmafereza:  boală rapidă  progresivă, pregătirea  pacienţilor severi pentru  timectomie şi  adjuvant în minimalizarea reacţiilor adverse  pe  termen  lung ale  terapiei imunosupresoare [21].

Un studiu recent Cochrane a comparat eficacitatea   IgIv cu plasmafereza,  alte terapii sau placebo. Concluzia a fost că nu există diferenţe semnificative între IgIv şi plasmafereză în tratamentul exacerbărilor MG. Studii non-randomizate arată că ele au eficacitate egală în aceste situaţii [22] clasa  I de evidenţă nivelul A de recomandare. Două studii randomizate multicentrice sugerează că, deşi eficacitatea este egală, IgIv au efecte  adverse mai reduse.

De aceea,  sunt  de preferat [23] clasa I de evidenţă. Studiul controlat al lui Gajdos, a utilizat un volum de plasmă pentru plasmafereză mai mic decât de obicei pentru tratamentul crizelor  MG şi concluzia a fost că îmbunătăţirea clinică a apărut prea târziu pentru a putea stabili corect care terapie este mai eficientă.

Dr. Vlad Predescu - cauzele durerilor de genunchi

Există rezumate dar nu şi articole in extenso publicate, care menţionează că plasmafereza ar acţiona mai rapid în criza miastenică. În formele uşoare sau moderate de MG nu există diferenţă între IgIv şi placebo după 6 săp- tămâni. În exacerbările uşoare, nu s-au evidenţiat diferenţe între IgIv şi Metilprednisolon. Studii con- trolate-randomizate nu  au  arătat  o  ameliorare funcţională semnificativă  pe  termen  lung prin utilizare  repetată a IgIv în formele moderate sau severe de MG [22] clasa I de evidenţă.

Experienţa clinică, însă, sugerează că IgIv pot fi folositoare pacienţilor cu forme severe de MG, care nu răspund la doze maxime de steroizi sau imunosupresoare.

Timectomia Există  mai multe tehnici chirurgicale pentru timectomie: sternotomie totală sau parţială, trans- cervicală sau toracoscopică. Nu există studii controlate randomizate pentru timectomie în  MG. Este dificil să se facă o comparaţie între rezultatele diferitelor tehnici chirurgicale.

Cu toate acestea, timec- tomia se practică frecvent în MG atât la pacienţii cu timoame, cât şi la cei fără timoame. Ameliorarea clinică postoperatorie apare în luni sau ani, ceea ce face dificil de diferenţiat  efectele timectomiei de cele ale imunosupresiei de obicei, se practică concomitent.

Pentru ca timectomia să se poată practica, pacientul cu MG trebuie să fie într-o fază clinică stabilă de boală. Morbiditatea perioperatorie este  foarte  scăzută şi  constă  în probleme legate de vanga cum se tratează artroza, bronhopneumonie, afectarea nervului frenic,  instabilitatea sternului după procedurile transsternale.

Subcomitetul de Calitate Standard al Asociaţiei Americane de Neurologie [25,26] a analizat 28 de articole publicate  în  perioada     care descriu rezultatele în 21 de cohorte de pacienţi cu MG care asociază sau nu timectomia clasa II  de evidenţă. În majoritatea cazurilor s-au folosit pro- ceduri transsternale şi s-au urmărit pacienţii timp de de ani. Sunt numeroase probleme metodolo- gice în aceste studii care includ definiţia remisiunii, criteriile de selecţie, terapia aplicată şi datele legate de prezenţa anticorpilor.

În orice caz, 18 din cele 21 de cohorte  au demonstrat ameliorarea clinică a pacienţilor cu MG care au fost supuşi timectomiei în comparaţie cu cei care nu au suferit această plasmafereză de tratament articular dură.

Plasmafereza – ce presupune si cand se recomanda?

Se pare că aceşti pacienţi cu MG şi timectomie au şanse de 2 ori mai mari de a atinge remisiunea bolii, de 1,6 ori mai mari de a deveni asimptomatici şi de 1,7 ori mai mari de a se îmbunătăţi clinic. Nici un studiu nu a demonstrat influenţa negativă a timectomiei asupra cursului bolii.

Opinia generală este  că timectomia precoce creşte şansele de remisiune rapidă în cursul bolii acest lucru nu a putut fi însă verificat prin meta- analiza. Din considerente patogenice se preferă o timectomie precoce uneia tardive. Gronseth et al. Recomandările  lor sunt susţinute de comitetul autor al acestei lucrurări cu specificaţia că pacienţii cu MG şi anticorpi  AchR reprezintă grupul care beneficiază cel mai mult de pe urma unei astfel de intervenţii nivelul  B de recomandare.

La 13 ani articulațiile doare studiu randomizat viitor urmează să stabilească eficacitatea timectomiei în diferite subgrupuri clinice şi imunologice de pacienţi cu MG. Indicaţia timectomiei la pacienţii cu MG, dar fără anticorpi AchR  este  controversată. Un studiu retrospectiv care a urmărit pacienţii timp de minim 3 ani a arătat rezultate similare la cei cu Ac AchR pozitivi  sau negativi supusi plasmafereză de tratament articular [27].

Un alt studiu [28] nu a putut demonstra vreun efect al timectomiei la pacienţii cu anticopri antiMuSK, dar aceste date nu au fost suficiente pentru a putea face o recomandare în prezent în ceea ce priveşte timectomia la pacienţii cu MG fără AcAchR. La  pacienţii  cu MG şi  o  tumoră timică are prioritate tratarea tumorii. Odată ce timomul a fost diagnosticat, timectomia este indicată indiferent de severitatea MG.

Timomul este o tumoră cu grad de creştere lent şi de aceea înainte de timectomie tre- buie atinsă o fază de stabilitate a MG. După timec- tomie, în general titrul AcAchR scade mai puţin la pacienţii cu timoame decât la cei cu hiperplazie timică [29].

Prognosticul acestor pacienţi este legat de prococitatea şi completa rezecţie a tumorii [30]. Riscul  de osteoporoză este redus prin adiminstrarea concomitentă de bifosfonaţi [32] clasa IV de evidenţăiar antiacidele pot preveni plasmafereză de tratament articular digestive.

Comitetul autor a fost de acord că Prednisolonul trebuie să fie prima opţiune terapeutică atunci când imunosupresia este necesară în MG. Unii pacienţi prezintă o înrăutăţire a tabloului clinic dacă Prednisolonul se începe în doze mari. Amelioarea simptomatologiei începe să apară după zile şi uneori poate fi urmată de o criză miastenică.

De aceea, se recomandă ca tratamentul cortizonic să se înceapă cu doze plasmafereză de tratament articular, mg în zile alternative, care plasmafereză de tratament articular apoi crescute lent până la mg în zile alternative.

Infiltratiile cu PRP

Dacă însă pacientul este într-o stare gravă, se începe terapia cortizonică cu doze mari zilnice. Când apare remisiunea de obicei după săptămânidozele sunt scăzute lent până la doza minimă eficientă administrată în zile alternative.

Azatioprina Azatioprina este unul dintre principalele droguri folosite în imunosupresie. Răspunsul tera- peutic poate fi întârziat timp de luni, iar efectul maximal plasmafereză de tratament articular după luni. Leucopenia, anemia, trombocitopenia sau pancitopenia, atunci când apar, răspund la scăderea dozelor sau oprirea Azatioprinei.

Efectele adverse hematologice  şi hepatice, de obicei, nu reapar după reintroducerea medicamentului în schema terapeutică. Monitorizarea hemoleucogramei şi  a enzi- melor hepatice este obligatorie în timpul terapiei şi în funcţie de ele se stabileşte doza optimă. Un studiu larg dublu-orb randomizat a demonstrat eficacitatea mai mare a combinaţiei Azatioprină — steroizi faţă de monoterapia cu steroizi [33] clasa I  de evidenţă.

Efectul  imunosupresor este prezent şi în monoterapia  cu Azatioprină [34] clasa III de evidenţă. Într-un studiu randomizat de mici dimensiuni, Prednisonul s-a asociat cu o ameliorare mai semnificativă şi mai precoce a forţei musculare decât Azatioprina [35] clasa III de evidenţă.

Pentru pacienţii  la care este necesară imunosupresia de lungă durată, noi recomandăm ca Azatioprina să se asocieze cu steroizii care ulterior vor fi scăzuţi până la doza minimă eficientă, menţinând Azatioprina nivelul  A de recomandare.

Metotrexatul Metotrexatul poate fi folosit la pacienţii cu MG care nu răspund la imunosupresorul de primă in- tenţie.

Ghidul EFNS pentru tratamentul bolilor autoimune neuromusculare

Este o medicaţie bine studiată în alte boli autoimune, dar există puţine date despre utilizarea lui în MG. Ciclofosfamida Ciclofosfamida este un agent alchilant cu pro- prietăţi  imunosupresoare.

Are  un efect supresor important asupra limfocitelor  B şi sintezei  de anticorpi, iar în doze mari afectează şi limfocitele T. Într-un studiu randomizat dublu-orb care a inclus 23 de pacienţi cu MG, articulațiile pe degete și genunchi doare care au primit Ciclofosfamida asociată cu steroizi au prezentat o ameliorare semnificativă a forţei musculară în comparaţie cu plasmafereză de tratament articular care au primit placebo.

Pulsurile intravenoase de Ciclofosfamidă au permis scăderea dozelor de steroizi cu păstrarea efectelor  clinice şi, de asemenea, au scăzut riscul reacţiilor adverse [36] clasa  II de evidenţă. Efectele secundare ale Ciclofosfamidei mielosupresie, infecţii  oportuniste, toxicitate  la nivelul vezicii urinare, sterilitate, neoplazii limitează destul de mult utilizarea ei la pacienţii cu MG se foloseşte la pacienţii care nu au răspuns la asocierea steroizilor cu alte droguri imunosupresoare: Azatioprina, Metotrexat,  Ciclosporina  sau Micofenolat mofetil nivelul  B de recomandare.

Ciclosporina Ciclosporina este un imunosupresor folosit în transplantul de organe şi boli autoimune. Este un inhibitor al celulelor  T prin inhibarea calcineurinei [37]. Tindall et al. Grupul care a primit Ciclosporina a prezentat în comparaţie cu cel care a primit placebo o importantă ameliorare a  forţei musculare şi  o reducere a titrului de AcAchR.

Alte două studii în desfăşurare  şi   unul  retrospectiv susţin  efectul benefic al Ciclosporinei  [] clasa III  de evi- denţă. Efectele adverse sunt reprezentate de nefrotoxicitate  şi hipertensiune  arterială, de aceea trebuie luată în considerare ca opţiune terapuetică atunci când pacientul nu răspunde la Azatioprina nivelul  B de recomandare.

Micofenolatul mofetil Metabolitul sau activ, acidul micofenolic, este un inhibitor al sintezei de purine, ceea ce intervine cu proliferarea selectivă a limfocitelor. Un studiu dublu-orb placebo controlat care a inclus 14 pacienţi a arătat că acest drog este eficient la pacienţii cu MG slab controlată terapeutic şi a permis scăderea dozelor de steroizi [] clasa III, IV de evidenţă.

Micofenolatul mofetil poate fi încercat la pacienţii care  nu  răspund  la  Azatioprină   nivelul B   de recomandare. FK Tacrolimus Tacrolimus  este  un  macrolid molecular din aceeaşi clasă cu Ciclosporina.

Inhibă proliferarea celulelor  T activate pe calea calcium-calcineurină. FK modifică   eliberarea calciului  din reticulul sarcoplasmic prin activarea receptorilor ryanodinici potenţând astfel cuplarea excitaţiei cu contracţia şi crescând consecutiv forţa musculară [52].